基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠促蛋白酶亦同（Incretin）是一类在进食进食生物体刺激下，由肠道内肠道细胞核催化肠道的代谢，可通过推动β细胞核的血糖肠道、抑制起着α细胞核不适当的蛋白酶升糖亦同肠道、加速胃排空及抑制起着激亦同等多个途径同步进行机体pH一个系统通气。

在以之前的十年之中，基于肠促蛋白酶亦同的外科移植手术小儿物，还包括蛋白酶高pH亦同样抑制剂 1（GLP-1）酶抑制和二抑制剂基抑制剂酶（DPP-4）抑并不一定成分，越来越佳了对 2 型式心微血管癌症的整体管理。目之前为止的外科移植手术选择还包括长效 GLP-1 酶抑制、GLP-1 小分子和为基础血糖以一般而言分之一组合的混合成并不一定成分以及粘液触发的可长期以来输注 GLP-1 酶抑制的微型式威慑燃气。

将来，静脉注射或高热 GLP-1 小分子有也许带进普通人。此外，静脉注射促 GLP-1 肠道剂如通过 G 蛋白催化酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 蛋白催化胆汁酸触发酶（TGR5）目之前为止仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它大肠代谢如 YY 抑制剂、蛋白酶高pH亦同、胃泌亦同、依赖性促血糖（GIP）、肠促蛋白酶酶抑制剂、蛋白酶泌亦同，微血管活性肠抑制剂（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶触发抑制剂（PACAP）的结合也许上升 GLP-1 增高pH和增重的振荡。基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术在其它课题的运应用于也受到越来越多的注目，如 1 型式心微血管癌症、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢性癌症、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至神经性疾病肿瘤等全面性。

因此，在将来几年基于肠促蛋白酶亦同的外科移植手术也许这不局限 2 型式心微血管癌症。这篇文章是 Diabetologia 杂志「将来 50 年」活动评论前传之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志筹办五十周年（1965–2015）。

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的「之前世和有缘」

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的的发展是降糖新小儿物为基础研究成果非常成功且很强代表性的比如说。在人体研究成果之中见到，静脉注射和静脉麻醉后血糖肠道的上升量难免不同，随后见到这一现象的状况是肠促蛋白酶亦同 GIP 和 GLP-1 的起着。研究成果者催化和化学催化了这些抑制剂代谢并通过静脉麻醉至 2 型式心微血管癌症高血压，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。在此之后，DPP-4 抑并不一定成分被确确信提高不可逆 GLP-1 的并不一定途径。

今天，有难免不同型式式的 DPP-4 抑并不一定成分可以使用，尽管其在结构上和小儿代动力学难免差异，但这些氟化物的小儿效学物理性质和医学大体上相似。各种 GLP-1 小分子已转用难免不同的该线模式（如交换、脂肪酸侧链、共价催化大分子以及化学催化基于微球的缓效并不一定成分）。

多半，GLP-1 小分子可以统称短效（主要操控餐后pH）和长效（24 同一时间俱备活性、主要操控才行pH及减少餐后pH涨落）两种并不一定成分。难免不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑并不一定成分的物理性质使得基于肠促血糖的外科移植手术越来越为个性化。

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的充满信心：目之前为止很难看到的

GLP-1 酶抑制课题除此以外的的发展主要集之中在长效并不一定成分（即每周或越来越间歇麻醉一次）和越来越加便捷的给小儿管理系统及麻醉用者设备。目之前为止，各种一周一次 GLP-1 酶抑制仍未被引进或保持稳定医学飞行次测试阶段。鉴于其外科移植手术回廊狭窄，下定义为降糖缺点和大肠道妨碍反应以之间的有利于，相比整体的氟化物，将来的长效 GLP-1 酶抑制大幅度提高治果而妨碍反应以减少似乎不太也许。

其它还包括粘液触发的微型式威慑燃气，很难连续 6 个月或越来越间歇获释艾塞那抑制剂。另外，有些发展中国家有 GLP-1 小分子和为基础血糖以一般而言分之一混合成的组合剂。这种混合成并不一定成分与个别氟化物相比占优在于整体上能越来越好地操控高血压一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 酶抑制单小儿外科移植手术恶心妨碍反应以显露现亲率越来越较差。

与开发长效氟化物/并不一定成分的的新发展相对应以，越来越进一步思索其外科移植手术潜能甚至短效 GLP-1 小分子对于操控餐后pH也将带进热点。将来氟化物的放射性较短效并不一定成分越来越短极少 1 ~2 h，这些氟化物也许作为长效 GLP-1 酶抑制或小分子对为基础血糖外科移植手术的缺少。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和呕吐的显露现亲率越来越高。目之前为止，一周一次的静脉注射 DPP-4 抑并不一定成分也正在研究成果之中。

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的充满信心：目之前为止还未看到的

给小儿的新途径

静脉麻醉 GLP-1 很难完全使pH恢复正常，且 GLP-1 小分子很强较弱的降pH振荡，但皮射仍无法使许多高血压pH恢复正常。经过DPP-4 抑并不一定成分外科移植手术，HbA1c

其它给小儿方式还包括：高热并不一定成分，但肺之中 GLP-1 的均匀分布增殖振荡也许限制这种方式；口腔或直肠给小儿，以之前仍未难免思索，但不太也许在医学实践之中运应用于；GLP-1 直接进入人体循环管理系统（如腹腔或静脉麻醉）的给小儿途径在将来也许必须越来越进一步思索。

提升不可逆 GLP-1 肠道是将来格外思索的方式而。目之前为止针对肠道 L 细胞核 G 蛋白催化酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而并不一定很难操控pH，但操控pH并不一定的氟化物确保性差。其它选择还包括进食预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，健美移植手术不可逆 GLP-1 pH上升了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激不可逆 GLP-1 肠道的理论依据，但是目之前为止还未见到单纯的刺激 L 细胞核肠道 GLP-1 的方式。

可以想象，在将来 50 年，基因外科移植手术也许翻倍一个国际上的医学运应用于水平。通过基因外科移植手术新科技，蛋白酶高pH亦同原通过基因外科移植手术新科技（如利用腺病毒）转到到其它型式式的细胞核也许会导致不可逆 GLP-1 肠道增多。

GIP 酶抑制和GABA剂

由于其很难提升餐后刺激血糖肠道的生理起着，GIP 已被确信作为一个潜在的降糖小儿物。然而，难免不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式心微血管癌症高血压之中促血糖肠道起着这不突出，甚至有报导 GIP 很难上升蛋白酶高pH亦同水平。在高pH树突状之中，化学修饰的 GIP 小分子很强一定的降pH振荡，但这不会在 2 型式心微血管癌症高血压之中同步进行次测试。

同时，在啮齿类树突状之中，GIP GABA剂很难越来越佳蛋白酶岛高雅阻挡高血压的发展，但同样地，这类铋也尚未在心微血管癌症或高血压高血压之中同步进行次测试。鉴于 GIP 在推动血糖肠道和脂肪沉积全面性不存在之外无论如何的振荡，我们无法赞许 GIP 酶抑制或GABA剂能持久外科移植手术起着。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑制剂类代谢也有降糖起着。在树突状之中，触发蛋白酶高pH亦同酶很难越来越佳高血压和血糖抵抗。虽然 GIP 和蛋白酶高pH亦同在 2 型式心微血管癌症和高血压高血压之中的医学外科移植手术之中似乎这不会乏善可陈显露充足的确凿，但在后来的将来这些代谢与 GLP-1 联用也许带进一种新的外科移植手术方式而。通过激发混合成抑制剂，各种酶可以复合体触发或阻断。如胃泌酸通气亦同不极少能触发 GLP-1 也能触发蛋白酶高pH亦同酶。混合成抑制剂的催化使小儿物对难免不同酶的吸引力差分。

三重抑制可作应用于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高pH亦同酶。并不一定来说，联合抑制剂的起着应以该不错，然而，由于幼体代谢起着的复杂性以及每种抑制剂妨碍反应以的叠加，修正混合成抑制剂在结构上使增重和pH操控翻倍最佳缺点仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是医学之前研究成果向医学研究成果的过渡，由于不存在种群的差异，在人体之中必须修正与难免不同酶吸引力之间的有利于以翻倍最佳缺点。

来自肠道的其它小儿物外科移植手术靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确确信最重要的很强肠促蛋白酶亦同起着的代谢，其它肠道来源的生物体也同步进行了糖和光子一个系统通气，从而带进将来的外科移植手术靶点。如源于 L 细胞核的代谢抑制剂 YY（PYY）很强较弱的抑制起着激亦同的振荡，也许为外科移植手术高血压和 2 型式心微血管癌症提供另外的途径。无论如何，由胃ε细胞核肠道的血清亦同，很难推动可怜。

因此，GABA血清亦同的起着也许带进增高增重的并不一定方式而。其他大肠代谢，如胃泌亦同、蛋白酶泌亦同、胆囊屈曲亦同、微血管活性肠抑制剂以及小脑腺苷酸环化酶触发抑制剂在生理pH下可以刺激血糖肠道。因此，并不一定这些代谢可以应用于 2 型式心微血管癌症的外科移植手术。

除此以外有研究成果指显露，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH上升和pH越来越佳有关，也许是通过介导肠道内肠道 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 持久起着。因此，这些酶也也许带进通过上升 GLP-1 的肠道翻倍外科移植手术目的的潜在靶点。终于，越来越多的确凿指显露肠道酵母的无论如何很难影响蛋白酶岛高雅和代谢。因此，通气肠道细菌的组成也也许带进将来 2 型式心微血管癌症的外科移植手术方式而。

从健美移植手术外科移植手术专业知识之中见到的小儿物外科移植手术方式而

有大量 2 型式心微血管癌症高血压通过外科移植手术使心微血管癌症缓解，因此，有医生提显露外科移植手术可以作为 2 型式心微血管癌症高血压甚至一些病态高血压高血压的有利的外科移植手术方式而。但考虑到介入外科移植手术围移植手术期的死亡亲率风险、释放出来妨碍及其它肾心力衰竭，我们这不确信在将来 50 年健美移植手术将继续的发展带进一种国际上运应用于外科移植手术大方式。然而，目之前为止的健美移植手术很难监督以后的研究成果，即复制术后体内的的代谢变动会的小儿物外科移植手术方式而。

到近期，研究成果重点项目在于肠促蛋白酶亦同 GIP 和 GLP-1。思索健美移植手术心微血管癌症缓解的功能也许适度确定其它潜在的保守外科移植手术方式而的因亦同。这些功能还包括大肠代谢肠道的无论如何、大肠道释放出来和胆汁酸肠道以及肠道酵母的变动。此外，肠道肠道的细胞核因子，如成造血介素 19 和 21，也许介导健美移植手术pH的越来越佳。使用小儿学方式找寻移植手术导致其它因子的变动也许会越来越进一步帮助越来越佳pH和增重。

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的确保问题

关于可借心动过速（极少 GLP-1 酶抑制）的长期以来确保性，再次发生蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、胃癌、心肌梗塞、胆囊炎和肾脏心力衰竭（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在风险仍未有报导。然而，在这全面性数据资料终于仍显示显露良好的风险收益比。

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的将来用小儿

目之前为止，基于肠促蛋白酶亦同的外科移植手术主要局限 2 型式心微血管癌症，但各种研究成果仍未显示显露这些小儿物在其它用小儿全面性有越来越为空旷的充满信心。基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术将来的一个清楚用小儿为糖耐量毁损（IGT）或才行pH毁损（IFG）。仍未有报导对于高血压和糖代谢毁损的群体，GLP-1 酶抑制很难预防心微血管癌症的再次发生，外科移植手术时间多于持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行次测试提醒 DPP-4 抑并不一定成分对糖代谢紊乱的幼体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 这不会公确信真正的癌症，因而也不会基本上的小儿物外科移植手术指征，这也是这类群体小儿物外科移植手术的主要阻碍。鉴于心微血管癌症和 IFG/IGT 的下定义难免主观，这种较绝对的分类学方式在将来必须思索。

孵化期心微血管癌症病因的性工作者、多囊卵巢性癌症性工作者、其它 2 型式心微血管癌症的高危群体以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促蛋白酶亦同外科移植手术之中获益。

目之前为止，高血压的再次发生和流行仍未翻倍了流行病的程度。GLP-1 酶抑制除此以外在之外发展中国家被批准应用于外科移植手术高血压，以后也有越来越多这全面性的运应用于。GLP-1 酶抑制整体的低剂量和剂型式能否增高增重将证明其为高血压的终身外科移植手术方式。这种外科移植手术的潜在或许（长期以来增重增高、阻挡心微血管癌症和心微血管癌症肾心力衰竭还包括肾脏事件）需在大型式医学实验之中越来越进一步验证。但癌症以之前的群体乏善可陈显露的或许也许这不在越来越早组织损伤仍未的发展到终将时显露现。

除此以外的一些研究成果指显露，可以作为 1 型式心微血管癌症高血压血糖外科移植手术的辅助外科移植手术越来越佳高血压pH操控。这种联合外科移植手术在将来 50 年究竟很难继续使用还将取决于在其它全面性究竟难免改进，如免疫外科移植手术或闭环血糖给小儿管理系统。

基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的各种肾脏结局的研究成果目之前为止正在同步进行。如果这些研究成果结果显示有肾脏全面性的获益，即使pH不会突出差异，基于肠促蛋白酶亦同的小儿物也许在冠心病外科移植手术之中运应用于国际上。然而，到近期已完成的肾脏结局飞行次测试未显示显露 DPP-4 抑并不一定成分有突出的肾脏保护起着，之外状况也许是研究成果设计、病人选择和飞行次测试持续时间的局限性。长期以来外科移植手术或 GLP-1 小分子究竟也乏善可陈如此以之前还尚不明确。

终于，神经性疾病肿瘤将来也许带进基于肠促蛋白酶亦同外科移植手术的一个用小儿。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经性疾病癌症的树突状之中组织学和功能获取越来越佳。除此以外，也有报导帕金森病高血压的遗忘和运动障碍也难免越来越佳，从而提醒基于肠促蛋白酶亦同疗法在这一课题的外科移植手术潜能。

如何越来越提高肠促蛋白酶亦同课题在短期内的研究成果？

自 GLP-1 首次确确信血糖促泌剂已以之前 30 年。许多神经科的相识和外科移植手术方式来自于一些为基础研究成果。然而，有关 GLP-1 国际上的生物学振荡之中许多新问题将在将来获取疑问。将来 50 年，我们期望看到越来越多基于 GLP-1 及相关抑制剂物理性质的外科移植手术方式，随着用小儿的范围拓展而不再极少限于降糖外科移植手术，根据高血压的必须选择最佳的外科移植手术方式。以之前仍未显露现了许多引人注目的结果，将来一些此番的见到也许越来越加推动该课题的越来越进一步的发展。

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编辑： 杨茜